Novasinergia 2022 5(1), 163-180. https://doi.org/10.37135/ns.01.09.10 http://novasinergia.unach.edu.ec
Artículo de Investigación
Niveles de aminotransferasas en pacientes con trastornos neurológicos
tratados con ácido valproico
Aminotransferase levels in patients with neurological disorders treated with valproic acid
Francisco Ustáriz1* , María Lucena2, María Arévalo1, Mariangel Leones1, Alexis Morales3, Lester
Rodríguez3, Verónica Cáceres2
1Departamento de Bioanálisis Clínico, Facultad de Farmacia y Bioanálisis, Universidad de Los Andes, Mérida, Venezuela; 5101;
fabyarevalo@gmail.com; maryleones20@gmail.com
2Carrera de Laboratorio Clínico, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Nacional de Chimborazo, Riobamba, Ecuador;
0601003; mlucena@unach.edu.ec; vcaceres@unach.edu.ec
3Departamento de Toxicología y Farmacología, Facultad de Farmacia y Bioanálisis, Universidad de Los Andes, Mérida, Venezuela;
5101; toxicologoam@gmail.com; lesteryomar@gmail.com
*Correspondencia: franciscoustariz1968@gmail.com
Citación: Ustáriz, F., Lucena, M.,
Arévalo, M., Leones, M., Morales, A.,
Rodríguez, L., & Cáceres, V., (2022).
Niveles de aminotransferasas en
pacientes con trastornos neurológicos
tratados con ácido valproico.
Novasinergia. 5(1). 163-180.
https://doi.org/10.37135/ns.01.09.10
Recibido: 03 enero 2022
Aceptado: 29 enero 2022
Publicado: 31 enero 2022
Novasinergia
ISSN: 2631-2654
Resumen: Ácido valproico es un fármaco anticrisis caracterizado por aumentar
los niveles cerebrales del ácido gamma-aminobutírico que ha sido utilizado
ampliamente en el tratamiento de epilepsias y diversos trastornos neurológicos.
Sin embargo, existen reportes contradictorios sobre su efecto hepatotóxico. El
objetivo de este trabajo fue analizar los niveles de las enzimas alanina
aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) en pacientes con
trastornos neurológicos tratados con ácido valproico. Se estudiaron 38 pacientes
tratados con ácido valproico y 10 individuos sin tratamiento (grupo control). Las
muestras de sangre total obtenidas por punción venosa se procesaron y a partir
del suero obtenido se determinaron los niveles de las aminotrasferasas mediante
Espectrofotometría de Absorción Molecular. Los datos se procesaron mediante las
pruebas de Mann Whitney, método de Dunnett-ANOVA, para establecer la
significancia estadística de los resultados. Determinándose, que no existen
diferencias estadísticamente significativas entre los niveles séricos de las
aminotransferasas de ambos grupos (tratados con ácido valproico y control) y los
niveles enzimáticos de referencia. Por tanto, en este estudio exploratorio la acción
farmacológica del ácido valproico no reveló la inducción de reacciones intrínsecas
o idiosincráticas de importancia sobre el metabolismo hepático mediado por las
aminotransferasas en la población estudiada.
Palabras clave: Ácido valproico, aminotransferasas, epilepsia, hepatotoxicidad,
transferasas, trastornos neurológicos.
Copyright: 2022 derechos otorgados
por los autores a Novasinergia.
Este es un artículo de acceso abierto
distribuido bajo los términos y
condiciones de una licencia de Creative
Commons Attribution (CC BY NC).
(http://creativecommons.org/licenses/b
y/4.0/).
Abstract: Valproic acid is an anti-seizure drug characterized by increasing brain levels of
gamma-aminobutyric acid. Thus, it has been widely used to treat epilepsy and various
neurological disorders. However, there are contradictory reports on its hepatotoxic effect.
The objective of this work was to analyze the levels of alanine aminotransferase (ALT) and
aspartate aminotransferase (AST) enzymes in patients with neurological disorders treated
with valproic acid. Thirty-eight patients treated with valproic acid and 10 individuals
without treatment (control group) were studied. Whole blood samples obtained by
venipuncture were processed. Aminotransferase levels were determined from the serum
obtained by Molecular Absorption Spectrophotometry. The data was processed using the
Mann-Whitney tests, Dunnett-ANOVA method to establish the statistical significance of
the results. It was determined that there are no statistically significant differences between
the serum levels of aminotransferases in both groups (treated with valproic acid and
control) and the reference enzyme levels. Therefore, in this exploratory study, the
pharmacological action of valproic acid did not reveal the induction of intrinsic or
idiosyncratic reactions of importance on hepatic metabolism mediated by
aminotransferases in the population studied.
Keywords: Aminotransferases, epilepsy, hepatotoxicity, neurological disorders,
transaminases, valproic acid.
Novasinergia 2022, 5(1), 163-180 164
1. Introducción
El ácido valproico (ácido 2-propilvalérico, ácido 2-propilpentanoico o ácido n-
dipropilacético) es un ácido graso de cadena corta ramificada (Figura 1) derivado del ácido
valérico extraído de la valeriana (Valeriana officinalis). Fue sintetizado por primera vez en
1882 por el químico Beverly S. Burton, en Estados Unidos.
Figura 1. Molécula estructural del ácido valproico.
En 1963, durante un estudio centrado en moléculas con potencial actividad anticonvulsiva,
en el que se utilizó el ácido valproico (AVP) como vehículo molecular, fue cuando se
demostró la actividad farmacológica del AVP, ya que previno las convulsiones inducidas
por pentilenetetrazol en roedores. Posteriormente, se ha utilizado como anticonvulsivante
para el tratamiento de un amplio espectro de epilepsias focales y generalizadas; así como
estabilizador del estado de ánimo (Chateauvieux, Morceau, Dicato, & Diederich, 2010).
Además, ha demostrado beneficio para múltiples patologías neurológicas, para el
tratamiento de la dependencia a sustancias psicoactivas, enfermedades psiquiátricas, cáncer
y asma, entre otras (Koenig et al., 2008; Luna-Palencia, Correa-Basurto, & Vásquez-
Moctezuma, 2019; Manohar, Avitsian, Lozano, Gonzalez-Martinez, & Cata, 2011; Martínez-
Lazcano et al., 2015). Su mecanismo de acción consiste en potenciar la actividad inhibitoria
del ácido gamma-aminobutírico, atenuar la excitación mediada por N-metil D-aspartato y
bloquear los canales de sodio, calcio y potasio dependientes de voltaje; propiedades que
serían las responsables de la disminución de la actividad cerebral (acción depresora sobre
el sistema nervioso central). El AVP se clasificó recientemente entre los inhibidores de
histona desacetilasa, actuando directamente a nivel de transcripción de genes al inhibir la
desacetilación de histonas y hacer que los sitios de transcripción sean más accesibles. En
años resientes el aumento de la prescripción de AVP como consecuencia de su amplio uso
terapéutico, se ha asociado a un incremento significativo de los casos de intoxicación en
pacientes tratados con este fármaco. Afortunadamente, la mayoría de los casos suelen ser
leves, requiriendo sólo tratamiento de sostén, sin embargo, cuando la ingesta supera los 200
mg/kg, se debe pensar en un compromiso grave del paciente, que obliga a actuar en
consecuencia, en donde, además de instaurarse las medidas de rescate habituales, debe
tenerse presente la implementación de prácticas extracorpóreas (hemodiálisis o
hemofiltración) (Docampo et al., 2014). Por otra parte, el uso crónico del AVP se encuentra
Novasinergia 2022, 5(1), 163-180 165
relacionado con alteraciones hematológicas, hepáticas, endocrinas y cambios morfológicos
en los capilares cerebrales y de las células gliales, y más recientemente se ha señalado como
sensibilizador a los tratamientos anticáncer al modificar epigenéticamente la expresión de
genes (Chateauvieux et al., 2010; Fajardo, Olmos, & Sarmiento, 2013; Luna-Palencia et al.,
2019)
El hígado es el principal responsable del metabolismo de los fármacos, nutrientes y otras
sustancias. La medicación no controlada clínicamente puede inducir hepatotoxicidad
provocando lesiones de diversa magnitud incluso insuficiencia hepática aguda (Higuera-
de la Tijera, Servín-Caamaño, & Alexanderson-Rosas, 2012). Sin embargo, la susceptibilidad
individual al daño hepático farmacológico depende de factores tanto genéticos como
adquiridos. Dichos factores actuarían presumiblemente mediante la inducción o inhibición
del sistema microsomal oxidativo de función mixta, o mediante la interferencia con los
sistemas enzimáticos detoxificadores. Los factores de riesgo comúnmente relacionados con
las reacciones hepáticas adversas son los factores genéticos, la edad, el sexo, los factores
metabólicos, hormonales, el consumo de alcohol, el uso concomitante de medicamentos y la
presencia de determinadas enfermedades asociadas a un mayor riesgo de afección hepática
(Tejada, 2010).
La hepatotoxicidad secundaria debido al consumo de fármacos tiene una incidencia
relativamente alta, entre 1/10000 y 1/100000 medicamentos prescriptos. Sin embargo, la
incidencia real de hepatotoxicidad por medicamentos es difícil de establecer; debido a que
existen subregistros de los casos que no permiten precisar la magnitud del problema. La
inducción de una lesión hepática es una complicación potencial ante cualquier tratamiento
farmacológico. (Cruz, 2015). En la mayoría de los casos, no existe un tratamiento o antidoto
para revertir la hepatotoxicidad, ante una reacción adversa de este tipo, por lo que se sugiere
suspender el tratamiento (Fernández, 2015) y la información epidemiológica sobre el efecto
tóxico de los fármacos en el hígado es escasa. No obstante, se conoce que la incidencia está
aumentando de forma paralela a la introducción de nuevos fármacos en el mercado, al
incremento de la esperanza de vida, la polimedicación y al uso cada vez más extendido de
productos herbales. En años recientes, mediante revisiones sistemáticas, se identificaron 181
medicamentos y 17 formas farmacéuticas combinadas o regímenes terapéuticos con
probabilidad de causar hepatotoxicidad; entre ellos el AVP. Mientras que, 6 de estos
medicamentos presentan una muy alta probabilidad de producir hetapotoxicidad
(metotrexato, minociclina, vancomicina, everolimus, isoniazida y tamoxifeno). Por otra
parte, más del 50% de estos medicamentos se asocian con hepatotoxicidad de tipo
idiosincrásico y al sexo femenino con un amplio rango de edad como principales factores
de riesgo. La elevación de las enzimas hepáticas, la ictericia y la fiebre hacen parte de los
síntomas que más se presentan, generándose lesiones principalmente de tipo hepatocelular.
En la mayoría de los casos, se presenta una adecuada evolución al identificar y suspender
Novasinergia 2022, 5(1), 163-180 166
el agente causante. La consolidación de la información sobre hepatotoxicidad demostró que
diversos grupos de medicamentos tienen mayor evidencia de ser sustancias causantes de
toxicidad hepática, aunque para algunas sea escasa la información precisa del mecanismo
que explica el desarrollo y aparición del evento (Cano, Cifuentes, & Amariles, 2017).
Sin embargo, el diagnóstico de hepatotoxicidad es difícil y puede demandar un largo tiempo
de estudios y de exclusión de otras enfermedades (Cavalieri & D’Agostino, 2017). Las
pruebas de la función hepática (PFH) son determinaciones de componentes sanguíneos que
proporcionan información sobre la existencia, la magnitud y el tipo de una lesión hepática;
pero no sirven para valorar cuantitativamente la capacidad del hígado para llevar a cabo
sus funciones. Generalmente, en las PFH se realizan las determinaciones en suero de
bilirrubina, fosfatasas alcalinas y aminotransferasas. Estas pruebas bioquímicas sirven para
diferenciar entre: Obstrucción del tracto biliar, lesiones hepatocelulares agudas y
enfermedad hepática crónica (Gaw, Murphy, Srivastava, R, & O´Reilly, 2013). La lesión
hepática puede ser hepatocelular cuando existe una elevación inicial predominante de los
niveles de alanino aminotransferasa o puede ser colestásica cuando se presenta una la
elevación inicial predominante de fosfatasa alcalina. El reconocer las características de la
lesión hepática puede ayudar a categorizarlas. Según el tipo de medicamento, algunos
podrían mostrar un patrón hepatocelular o colestásico. Estas categorías de lesión hepática
no son mutualmente excluyentes e inclusive podrían encontrarse en un patrón mixto. La
lesión hepática generalmente se establece cuando existe una elevación en los niveles de
aminotransferasas séricas; aun cuando, aumentos de más de tres veces el límite superior
normal, podrían no generar daño hepático, debido a la gran capacidad que tiene el hígado
para remediar esa lesión y el subsecuente desarrollo de tolerancia adaptativa, como se ha
logrado observar con la exposición inicial de medicamentos como la isoniazida. (Fernández,
2015). Por tanto, el objetivo de este trabajo fue analizar los niveles de las aminotransferasas
séricas como marcadores del metabolismo hepático en pacientes con trastornos
neurológicos tratados con AVP que asistieron a la consulta de neurología del Instituto
Autónomo Hospital Universitario de Los Andes, Mérida-Venezuela desde febrero hasta
abril de 2018.
2. Materiales y Métodos
Tipo y diseño de la investigación
Este estudio se enmarca en una investigación exploratoria de tipo analítico y diseño
transeccional, ya que se pretende analizar cuáles son los niveles de las aminotransferasas o
aminotransferesas como marcadores del metabolismo hepático en pacientes con trastornos
neurológicos tratados con AVP en un periodo determinado.
Novasinergia 2022, 5(1), 163-180 167
Recolección de la información
Una vez obtenido el consentimiento informado por escrito de los integrantes de los
grupos de pacientes tratados con AVP e individuos no tratados con AVP (grupo control) a
participar en el estudio; se les realizó individualmente un cuestionario de tipo mixto como
instrumento, para la obtención de información relevante a través de preguntas abiertas y
cerradas que conjuntamente con información suministrada por el médico especialista
basada en las historias clínicas de los pacientes, permitieron la selección definitiva de la
población a participar en el estudio, teniendo en cuenta los criterios de inclusión
preestablecidos.
Población y muestra
La población objetivo fue un conjunto finito (48 participantes) con características
comunes y accesibilidad. Como criterio de inclusión se estableció una población
representada por pacientes diagnosticados clínicamente con diversos trastornos
neurológicos, fácilmente manejables y tratados solo con AVP como fármaco anticrisis que
acudieron a la consulta de neurología del Instituto Autónomo Hospital Universitario de Los
Andes, Mérida-Venezuela. Estos criterios redujeron significativamente el número de
participantes a 38 pacientes. Adicionalmente, se contó con un grupo control representado
por 10 individuos de ambos géneros, diferentes edades y no tratados con AVP.
3. Metodología
El procedimiento analítico para la determinación de las concentraciones séricas in
vitro de la alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST); tanto en el
grupo pacientes tratados con AVP como en el grupo control (sin tratamiento), se realizó
mediante Espectrofotometría de Absorción Molecular utilizando y ajustados al manual de
indicaciones y procedimiento analítico del kit de reactivos (Enzimático–UV) para
determinación de aminotransferasas de Laboratorios Bioscience C.A., Caracas, Venezuela.
A la población de ambos grupos en estudio se les realizó una punción venosa, para obtener
15 mL de sangre total, y luego suero mediante centrifugación a 4000 rpm por 5 minutos
(centrifuga Gemmy PLC-05, Taiwan). A partir de suero libre de hemólisis obtenido de cada
paciente tratado con AVP; así como de los individuos del grupo control, se tomó 100 µL y
se añadieron a 1000 µL de reactivo para la determinación de cada una de las
aminotransferasas ALT y AST, respectivamente. Luego de mezclar mediante agitación
suave por inversión y dejar reposar 30 segundos a temperatura ambiente (25oC +/- 2) se
procedió a leer la absorbancia a 340 nm, previa calibración del espectrofotómetro (Rayto Rt
1904c Medsinglong Co., Ltd. Guangdong, República Popular China) a cero de densidad
Novasinergia 2022, 5(1), 163-180 168
óptica con agua destilada. Posteriormente, se realizaron los cálculos individuales de los
niveles (U/L) para cada enzima analizada de cada integrante de los grupos en estudio.
Análisis estadístico
Luego de obtener las determinaciones de los niveles de ambas aminotransferasas se
procedió a realizar el análisis de los resultados, mediante métodos estadísticos, que
dependen del número de muestras tomadas. Los datos cuantitativos se representaron a
través de gráficos de puntos o de cajas y bigotes; las frecuencias de los datos cualitativos se
mostraron con gráficos de barras o de sectores. Las diferencias entre los datos cuantitativos
se evaluaron con medidas de tendencia central y dispersión, comparándolos con las pruebas
de Mann Whitney, método de Dunnett y-ANOVA, la significancia estadística se consideró
para valores de p < 0.05. Estos análisis estadísticos se realizaron con el programa SPSS
versión 21 (IBM Corporation, New York, EE.UU) y el Software estadístico Minita® 20.4,
State College, PA, EE.UU., los gráficos con el programa Excel 2010 (Microsoft Corporation,
Redmond, CA, EE.UU) y GraphPad Prism versión 5 (GraphPad Software, Inc, La Jolla, CA,
EE.UU).
Previo a realizar el análisis one-way ANOVA se ejecutó la prueba de igualdad de variancia
o desviaciones estándar para determinar si las poblaciones de dos o más grupos diferentes
tienen o no varianzas similares. Se adoptó un nivel de confidencia de los intervalos de
confianza simultáneo de Benferroni de 95% para cada grupo. La realización de la prueba se
basó en que la distribución de los datos es normal. La hipótesis nula fue que todas las
variancias son iguales, la hipótesis alternativa fue que al menos una de las variancias es
diferente y se calcularon los valores de p para la prueba de hipótesis. Si el valor p es > 0.05,
las diferencias entre las desviaciones estándar no son estadísticamente significativas. Si el
valor p es ≤ 0.05, las diferencias entre algunas de las desviaciones estándar son
estadísticamente significativas.
Para los análisis estadísticos se agruparon los datos como se muestra en la tabla 1. Con la
etiqueta C1 y C2 (Grupos Controles) se agruparon los valores de AST y ALT medidos en 10
individuos no tratados con AVP, con la etiqueta D1 se agruparon pacientes cuyas dosis de
AVP recibidas fueron menores a 400 mg y a los cuales se les midió los niveles de AST y
ALT, con la etiqueta D2 se agruparon pacientes cuyas dosis de AVP recibidas fueron entre
400-800 mg y a los cuales se les midió los niveles de AST y ALT, con la etiqueta D3 se
agruparon pacientes cuyas dosis de AVP recibidas fueron entre 800-2000 mg y a los cuales
se les midió los niveles de AST y ALT.
Con la etiqueta C1 y C2 (Grupos Controles) se agruparon los valores de AST y ALT medidos
en 10 individuos no tratados con AVP, respectivamente. Con la etiqueta A1 se agruparon
pacientes tratados con AVP durante menos de 5 años y a los cuales se les midió los niveles
Novasinergia 2022, 5(1), 163-180 169
de AST y ALT. Con la etiqueta A2 se agruparon pacientes tratados con AVP durante 5 y 10
años y a los cuales se les midió los niveles de AST y ALT, con la etiqueta A3 se agruparon
pacientes tratados con AVP durante 10 y 50 años y a los cuales se les midió los niveles de
AST y ALT. Con la etiqueta C2 (Grupo Control) se agruparon los valores de ALT medidos
en diez individuos (individuos no tratados con AVP
Con la etiqueta E1 se agruparon pacientes tratados con AVP con edades menores de 5 años
y a los cuales se les midió los niveles de AST y ALT, con la etiqueta E2 se agruparon
pacientes tratados con AVP con edades entre 5 y 10 años y a los cuales se les midió los
niveles de AST y ALT, con la etiqueta E3 se agruparon pacientes tratados con AVP con
edades entre 10 y 50 años y a los cuales se les midió los niveles de AST y ALT.
Tabla 1: Variables y parámetros de estudios agrupados e identificados mediante etiquetas específicas
Factor - Tratamiento
Respuesta
Niveles
Etiquetas
Dosis
AST
4
C1, D1, D2, D3
ALT
4
C2, D1, D2, D3
Años de tratamiento
AST
4
C1, A1, A2, A3
ALT
4
C2, A1, A2, A3
Edad
AST
4
C1, E1, E2, E3
ALT
4
C2, E1, E2, E3
Para determinar cuando los valores medios de grupo son iguales o diferentes del valor
medio de otro grupo de datos se realizó la prueba ANOVA de un solo factor a grupos con
variancias iguales. La hipótesis nula fue que las medias son iguales, la hipótesis alternativa
fue que las medias no son iguales y se calcularon los valores de p para la prueba de hipótesis.
Si el valor p es > 0.05, las diferencias entre los valores medios no son estadísticamente
significativas. Si el valor p es ≤ 0.05, las diferencias entre los valores medios son
estadísticamente significativas. Se asumió un intervalo de confianza bilateral de 95%. Se
adoptó el método de Dunnett como procedimiento para comparar los grupos con diferente
tratamiento con el grupo de control, mientras que se controla el nivel de confianza
simultáneo.
Aspectos Bioéticos
Se siguió la normativa de ética y bioseguridad del Fondo Nacional de Ciencia, Tecnología e
Innovación para inclusión de pacientes en investigaciones científicas, siguiendo así los
principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos concordantes con la
Declaración de Helsinki (Comisión de Bioética y Bioseguridad, 2002). Todos los individuos
participantes en el estudio o sus representantes legales otorgaron el consentimiento
informado.
Novasinergia 2022, 5(1), 163-180 170
4. Resultados
Fueron analizados y determinados los niveles de AST y ALT de una población total
de 48 individuos, 38 del grupo de pacientes tratados con AVP y 10 individuos
correspondientes al grupo control (sin tratamiento con AVP). En la figura 2, los puntos
muestran los niveles individuales obtenidos para ambas enzimas y las líneas corresponden
a la mediana y el rango intercuartílico para cada grupo en estudio.
(a) (b)
Figura 2: Concentraciones de AST (a) y ALT (b) del grupo control y grupo de pacientes tratados con AVP
Las diferencias entre las medianas se avaluaron con la prueba de Mann Whitney, se obtuvo
un valor p = 0.603 para la AST; mientras que para la ALT el valor de p fue de 0.639. La
significancia estadística se consideró para valores de p < 0.05. Mientras que la tabla 2 recoge
los valores netos obtenidos para las medianas y los rangos intercuartílicos de los niveles
enzimáticas en cada grupo en estudio.
Tabla 2: Valores de las medianas y rangos intercuartílicos de los niveles de AST y ALT obtenidos para cada uno de los
grupos de estudio.
Indicador
Controles
Pacientes tratados con AVP
Mediana
Rango intercuartílico
Mediana
Rango intercuartílico
AST
26
11
28
12
ALT
10
8
7
8
La tabla 3 muestra los resultados del análisis estadístico ANOVA de un solo factor usando
la prueba de Dunnett cuando se contrastan los valores medios de AST y ALT del grupo de
control con los valores medios de AST y ALT de los pacientes agrupados según la dosis
que han recibido de AVP.
Novasinergia 2022, 5(1), 163-180 171
Tabla 3: Contraste entre los valores medidos de AST y ALT del Grupo de control C1 y C2, respectivamente, con los valores
medios de AST y ALT de grupos que han recibido diferentes dosis de AVP.
Contraste entre los valores medidos de AST del Grupo de control C1 y los valores medios de AST de grupos que han recibido
diferentes dosis de AVP
Agrupamiento de la información usando el método de Dunnett y 95% de confidencia
Dosis
N
Media
Agrupamiento*
C1 (control)
10
27.16
A
D1
16
31.63
A
D2
13
31.35
A
D3
9
23.82
A
*Los valores medios no etiquetados con la letra A son significativamente diferentes de la media del grupo de control.
Pruebas de contraste simultáneo de Dunnett entre los valores medios de AST del grupo de control C1 y los valores medios de AST
de grupos que han recibido diferentes dosis de AVP
Deferencia
de niveles
Diferencia
de medias
Error estándar de
las diferencias
95% CI
Valor T
Valor p
ajustado
D1 – C1
4.46
3.52
(-4.05, 12.98)
1.27
0.437
D2 – C1
4.19
3.67
(-4.69, 13.08)
1.14
0.518
D3 – C1
-3.34
4.01
(-13.05, 6.36)
-0.83
0.729
Nivel de confianza individual = 98.04%
Contraste entre los valores medidos de ALT del Grupo de control C2 y los valores medios de AST de grupos que han recibido
diferentes dosis de AVP
Agrupamiento de la información usando el método de Dunnett y 95% de confidencia
Dosis
N
Media
Agrupamiento*
C2 (control)
10
10.89
A
D1
10
11.38
A
D2
14
10.02
A
D3
14
9.60
A
(Los valores medios no etiquetados con la letra A son significativamente diferentes de la media del grupo de control.
Pruebas de contraste simultáneo de Dunnett entre los valore medios de ALT del grupo de control C2 y valores medios de ALT de
grupos que han recibido diferentes dosis de AVP
Deferencia
de niveles
Diferencia
de medias
Error estándar de
las diferencias
95% CI
Valor T
Valor p ajustado
D1 – C2
-1.29
3.03
(-8.61, 6.04)
-0.43
0.947
D2 – C2
-0.87
3.03
(-8.19, 6.46)
-0.29
0.982
D3 – C2
0.49
3.27
(-7.43, 8.40)
0.15
0.997
Nivel de confianza individual = 98.03%
La figura 3, muestra los resultados del ANOVA mediante pruebas simultáneas de Dunnett
para media de nivel - media de control de la AST con un nivel de confianza individual de
98.04% y valor de p = ˃ 0.05; mientras que para la ALT con un nivel de confianza individual
de 98.03% y valor de p = ˃ 0.050. La significancia estadística se consideró para valores de p
< 0.05.
Novasinergia 2022, 5(1), 163-180 172
Figura 3: Análisis estadístico de los valores de concentraciones de AST (a) y ALT (b) medidos en el grupo de control y en
grupos con diferentes dosis de AVP establecidas clínicamente e individualmente a cada paciente en estudio.
La tabla 4 recoge los resultados de la prueba de ANOVA de un solo factor contrastando los
valores medidos de AST y ALT del grupo de control y de los grupos definidos según los
años de tratamiento.
Tabla 4: Contraste entre los valores medidos de AST y ALT del Grupo de control C1 y C2, respectivamente, con los valores
medios de AST y ALT de grupos con diferentes años de tratamiento con AVP.
Contraste entre los valores medidos de AST del Grupo de control C1 y los valores medios de AST de grupos con diferentes años de
tratamiento con AVP
Agrupamiento de la información usando el método de Dunnett y 95% de confidencia
Años de
tratamiento
N
Media
Agrupamiento
C1 (control)
10
27.16
A
A1
24
29.86
A
A3
8
29.73
A
A2
6
27.65
A
* Los valores medios no etiquetados con la letra A son significativamente diferentes de la media del grupo de control
Pruebas de contraste simultáneo de Dunnett entre los valores medios de AST del grupo de control C1 y los valores medios de AST
de grupos con diferentes años de tratamiento con AVP
Deferencia
de niveles
Diferencia de
medias
Diferencia de SE
95% CI
Valor T
Valor P ajustado
A1 – C1
2.70
3.36
(-5.46, 10.86)
0.80
0.760
A2 – C1
0.49
4.60
(-10.71, 11.69)
0.11
0.999
A3 – C1
2.57
4.23
(-7.72, 12.85)
0.61
0.875
Nivel de confianza individual = 98.09%
Contraste entre los valores medidos de ALT del Grupo de control C2 y los valores medios de ALT de grupos con diferentes años de
tratamiento con AVP
Años de
tratamiento
N
Media
Agrupamiento*
C2 (control)
10
10.89
A
A2
6
12.86
A
A3
8
11.97
A
A1
24
9.807
A
*Letras iguales indican que no existen diferencias significativas entre las medias de los grupos.
Novasinergia 2022, 5(1), 163-180 173
La figura 4, muestra los resultados del ANOVA mediante pruebas simultáneas de Dunnett
para el contraste de media de nivel - media de control de la AST con un nivel de confianza
individual de 98.09% y valor de p = ˃ 0.05; mientras que para la ALT con un nivel de
confianza individual de 98.09% y valor de p = ˃ 0.05. La significancia estadística se consideró
para valores de p < 0.05.
Figura 4: Análisis estadístico de los valores medidos de AST (a) y ALT (b) del Grupo de control C1 y C2, respectivamente,
con los valores medios de AST y ALT de grupos con diferentes años de tratamiento con AVP.
La tabla 5 muestra los resultados de la prueba de ANOVA de un solo factor y de Dunnett
contrastando los valores medidos de AST y ALT del grupo de control y de los grupos
definidos según la edad de los pacientes tratados con AVP.
Tabla 5: Contraste entre los valores medidos de AST y ALT del Grupo de control C1 y C2, respectivamente, con los valores
medios de AST y ALT de grupos definidos según la edad de los pacientes tratados con AVP
Contraste entre los valores medidos de AST del Grupo de control C1 y los valores medios de AST de grupos definidos según la
edad de los pacientes tratados con AVP
Agrupamiento de la información usando el método de Dunnett y 95% de confidencia
Edad
N
Media
Agrupamiento
C1 (control)
10
27.16
A
E1
10
37.30
B
E2
8
30.55
A
E3
20
24.72
A
* Los valores medios no etiquetados con la letra A son significativamente diferentes de la media del grupo de control.
Continuación Tabla 4: Contraste entre los valores medidos de AST y ALT del Grupo de control C1 y C2,
respectivamente, con los valores medios de AST y ALT de grupos con diferentes años de tratamiento con AVP.
Pruebas de contraste simultáneo de Dunnett entre los valore medios de ALT del grupo de control C2 y valores medios de ALT de
grupos con diferentes años de tratamiento con AVP
Deferencia
de niveles
Diferencia de
medias
Diferencia de
SE
95% CI
Valor T
Valor p
ajustado
A1 – C2
-1.08
2.71
(-7.68, 5.51)
-0.40
0.958
A2 – C2
1.97
3.72
(-7.08, 11.02)
0.53
0.912
A3 – C2
1.08
3.42
(-7.23, 9.39)
0.32
0.979
Nivel de confianza individual = 98.09%
Novasinergia 2022, 5(1), 163-180 174
Continuación Tabla 5: Contraste entre los valores medidos de AST y ALT del Grupo de control C1 y C2,
respectivamente, con los valores medios de AST y ALT de grupos definidos según la edad de los pacientes tratados con
AVP
Pruebas de contraste simultáneo de Dunnett entre los valores medios de AST del grupo de control C1 y los valores medios de AST
de grupos definidos según la edad de los pacientes tratados con AVP
Deferencia
de niveles
Diferencia
de medias
Diferencia de
SE
95% CI
Valor T
Valor P
ajustado
E1 – C1
10.14
3.35
(2.02, 18.25)
3.03
0.011
E2 – C1
3.39
3.55
(-5.22, 12.00)
0.96
0.650
E3 – C1
-2.44
2.90
(-9.47, 4.58)
-0.84
0.727
Nivel de confianza individual = 98.05%
Contraste entre los valores medidos de ALT del Grupo de control C2 y los valores medios de AST de grupos definidos según la
edad de los pacientes tratados con AVP
Edad
N
Media
Agrupamiento
C2 (control)
10
10.89
A
E2
8
16.86
A
E3
20
8.61
A
E1
10
8.39
A
* Los valores medios no etiquetados con la letra A son significativamente diferentes de la media del grupo de control.
Deferencia
de niveles
Diferencia
de medias
Diferencia de
SE
95% CI
Valor T
Valor p
ajustado
E1 – C2
-2.50
2.95
(-9.66, 4.66)
-0.85
0.725
E2 – C2
5.97
3.13
(-1.62, 13.57)
1.91
0.151
E3 – C2
-2.29
2.56
(-8.49, 3.92)
-0.89
0.693
Nivel de confianza individual = 98.05%
La figura 5, muestra los resultados del estudio estadístico ANOVA mediante pruebas
simultáneas de Dunnett para media de nivel - media de control de la AST con un nivel de
confianza individual de 98.05% y valor de p = ˃ 0.05; mientras que para la ALT con un nivel
de confianza individual de 98.09% y valor de p = ˃ 0.05. La significancia estadística se
consideró para valores de p < 0.05.
Figura 5: Análisis estadístico de los valores medidos de AST (a) y ALT (b) del grupo de control C1 y C2, respectivamente,
con los valores medios de AST y ALT de grupos definidos según la edad de los pacientes tratados con AVP.
Novasinergia 2022, 5(1), 163-180 175
La figura 6 muestra las diferencias entre las medianas de los niveles de las enzimas AST y
ALT las cuales se avaluaron mediante la prueba ANOVA de dos vías: Los resultados
permitieron determinar para la AST un valor de p = 0.942 entre los géneros de ambos grupos
en estudio, y de p = 0.499 entre los géneros de cada grupo en estudio (tanto en el grupo
control, como para el grupo de pacientes tratados con AVP). Mientras que las diferencias
entre las medianas de los niveles de las enzimas ALT reflejaron un valor de p = 0.269 entre
los géneros de ambos grupos en estudio y de p = 0.864 entre los géneros de cada grupo en
estudio. La significancia estadística se consideró para valores de p < 0.05.
(a) (b)
Figura 6: Análisis estadístico de los niveles de la AST (a) y ALT (b) en los dos grupos de estudio discriminados por género.
5. Discusión
Los resultados obtenidos (figura 2) indican que tanto los individuos del grupo control
como el grupo de pacientes tratados con AVP, muestran niveles de AST y ALT dentro del
rango de referencia establecido por el método analítico utilizado (hasta 40 U/L). Con
excepción de cuatro pacientes tratados con AVP en edades comprendidas entre 1-14 años,
donde se evidencia un ligero aumento de la AST alcanzando concentraciones máximas de
60 U/L. Este incremento en los niveles séricos de la AST se explica debido a que en recién
nacidos y niños hay mayor permeabilidad del hepatocito, por lo que aumenta la liberación
al torrente sanguíneo de las diferentes sustancias producidas por estas células, entre ellas
las aminotransferasas que llegan a alcanzar concentraciones de hasta 65 U/L y también
debido al uso de medicamentos asociados con toxicidad (Costaguta & Álvarez, 2014; Mejías
& Ramelli, 2006). Sin embargo, los niveles de la ALT en ambos grupos en estudio se
encuentran dentro del rango de referencia establecido para el método analítico; aun cuando
las ALT son producidas específicamente por las células hepáticas a diferencia de la AST
(Costaguta & Álvarez, 2014). Los valores de las medianas y los rangos intercuartílicos de los
niveles de enzimáticas obtenidos para cada uno de los grupos de estudio (Tabla 2) y el
Novasinergia 2022, 5(1), 163-180 176
análisis estadístico sugieren que no existen diferencias estadísticamente significativas entre
las medianas de los niveles de las AST y ALT de los grupos en estudios ya que arrojaron
valores de p > 0.05. Resultados que parecen indicar la ausencia de inducción por AVP de
algún tipo de reacción sobre el metabolismo enzimático hepático dependiente de las
aminotransferasas; aun cuando, se ha descrito ampliamente su efecto hepatotóxico (Cano et
al., 2017) y por tanto, sus consecuencias sobre el metabolismo enzimático hepático.
Por otra parte, en la figura 3 se evidenció como los niveles de la AST en los pacientes tratados
con AVP disminuyen ligeramente en la medida que las dosis del medicamento aumentan;
tendencia contraria a la descrita para medicamentos considerados tóxicos o hepatotóxicos
(Cano et al., 2017; Costaguta & Álvarez, 2014); sin embargo, esta tendencia en los niveles de
la AST no presentaron significancia estadística y los niveles se mantuvieron dentro del
rango establecido como referencia para este analito. Mientras que, los niveles de la ALT
fluctúan dentro de los valores de referencia independientemente de las dosis de AVP con la
cual son tratados clínicamente los pacientes, y por tanto sin presentar diferencias
estadísticas significativas que sugieran alguna relación estadística con las diferentes dosis
de AVP sobre los niveles séricos establecidos para las enzimas AST y ALT en los pacientes
en estudio.
Así mismo, al contrastar el tiempo de tratamiento (expresado en años) con AVP y los niveles
enzimáticos de AST y ALT (Figura 4); se observa como los niveles de ambas enzimas se
mantienen dentro los rangos de referencia pero con una tendencia a disminuir cuanto mayor
es el tiempo de tratamiento con AVP; exceptuando cuatro pacientes en edades
comprendidas entre 1-14 años, los cuales mostraron concentraciones de AST que sobrepasan
los valores de referencia; mientras que los niveles de ALT se mantienen dentro de los
parámetros considerados normales. Así mismo, en el análisis estadístico con la prueba de
Dudannett sugiere que no existen diferencias significativas entre el tiempo de tratamiento
con AVP y los niveles enzimáticos, ya que los valores de p son > 0,05 para ambas enzimas.
Por otra parte, el estudio evidencia que en tres pacientes, cuyo tiempo de tratamiento con
ácido valproico es de entre 15 y 90 días, se determinaron concentraciones de ambas enzimas
dentro de los valores referencia; en contradicción con reportes previos que señalan que el
tiempo desde el inicio de la terapia con una droga hasta la aparición del daño hepático
agudo, está en el rango entre 5 y 90 días (Cavalieri & D’Agostino, 2017); sobre todo, sí se
tiene en consideración la hepatotoxicidad atribuida al AVP (Cano et al., 2017).
Paralelamente, el análisis estadístico de los niveles de las enzimas en estudio y la edad de
los pacientes tratados con AVP (Figura 5), sugiere que los niveles de la enzima AST
disminuyen progresivamente y con significancia estadística a medida que la edad de los
pacientes aumenta. Esto se explica debido a que el hígado experimenta una reducción del
peso y del volumen del 24 al 37%, debido a la disminución del número de hepatocitos, a
Novasinergia 2022, 5(1), 163-180 177
pesar de que, para compensar esta pérdida, los hepatocitos aumentan su tamaño. Este
fenómeno se ha denominado atrofia senil y se atribuye a una disminución de la capacidad
regenerativa de las células que mueren al finalizar su ciclo vital. Este proceso se inicia
alrededor de los 50 años y se intensifica a medida que progresa la edad (Bruguera, 2014).
Mientras que, los niveles de la ALT se observan distribuidas dentro de sus valores de
referencia, pero con tendencia a disminuir ligeramente conforme aumenta la edad de los
pacientes estudiados.
Las diferencias entre las medianas de los niveles enzimáticos de la AST y la ALT en relación
al género de la población en estudio (Figura 6), mostraron que los niveles de las enzimas en
ambos géneros están dentro del rango de referencia, con las excepciones de los cuatro
pacientes (niños de ambos géneros entre 1-14 años), donde determinaron concentraciones
elevadas de AST hecho justificado previamente. A su vez, se puede determinar que las
medianas de ambos géneros en el grupo de pacientes tratados con AVP y las medianas de
ambos géneros en el grupo control son similares entre sí. Tendencia que se corroboró
mediante la prueba ANOVA de dos vías, permitiendo establecer que no existen diferencias
estadísticamente significativas en los niveles enzimáticos entre en los géneros tanto intra
grupo como entre grupos de la población estudiada. Estos resultados difieren de estudios
previos (Cano et al., 2017), donde se reporta al género femenino (con un amplio rango de
edad) como principal factor de riesgo de sufrir hepatotoxicidad por fármacos. No obstante,
los resultados concuerdan con el estudio previo en el que se establece que no observaron
diferencias entre géneros, con respecto al desarrollo de reacciones adversas como respuesta
al tratamiento con AVP(Gómez-Oliván, Martínez, Chamorro, & Téllez, 2005).
Finalmente, los resultados obtenidos en este estudio exploratorio permiten señalar que no
se determinaron diferencias estadísticamente significativas entre los niveles de ninguna de
las aminotransferasas (AST y ALT) del grupo de pacientes tratados con AVP y del grupo
control. Datos que permiten indicar que la acción farmacológica del AVP no reveló la
inducción de alguna reacción intrínseca o idiosincrática sobre el metabolismo enzimático
hepático dependiente de las aminotransferasas; poniendo en evidencia la dificultad descrita
para establecer el diagnóstico y la incidencia real de hepatotoxicidad por medicamentos
(Fernández, 2015); incluso para aquellos previamente descritos o relacionados con este y
otros tipos de alteraciones metabólicas, entre ellos el AVP (Cano et al., 2017; Fajardo et al.,
2013).
6. Conclusión
Los niveles de ALT y ASP en los pacientes tratados con AVP no mostraron diferencias
estadísticamente significativas con respecto a los niveles determinados en el grupo control
(individuos no tratados con AVP) y en ambos grupos los niveles enzimáticos permanecieron
Novasinergia 2022, 5(1), 163-180 178
dentro de los niveles de referencia para el método analítico. Por tanto, es pertinente realizar
nuevos y más amplios estudios que permitan corroborar o no la hepatotóxicidad atribuida
al AVP y su influencia directa sobre el resto de los marcadores de funcionamiento hepático.
Conflicto de Intereses
Los autores declaran no presentar conflictos de intereses.
Contribución de los autores
En concordancia con la taxonomía establecida internacionalmente para la asignación de
créditos a autores de artículos científicos (https://casrai.org/credit/). Los autores declaran sus
contribuciones en la siguiente matriz:
Ustáriz, F.
Lucena, M.
Arévalo, M.
Leones, M.
Morales, A,
Rodríguez, L.
Cáceres, V.
Conceptualización
Análisis formal
Investigación
Metodología
Recursos
Validación
Redacción-revisión y edición
Referencias
Bruguera, M. (2014). Liver diseases in the elderly. Gastroenterologia y Hepatologia, 37(9), 535–
543. https://doi.org/10.1016/j.gastrohep.2014.04.005
Cano, A., Cifuentes., L., & Amariles, P. (2017). Structured literature review of hepatic
toxicity caused by medicines. Revista Colombiana de Gastroenterología, 32(4), 337–348.
https://doi.org/10.22516/25007440.177
Cavalieri, L., & D’Agostino, D. (2017). El hígado y la toxicidad por drogas, hierbas y
suplementos dietéticos. Archivos Argentinos de Pediatria, 115(6), 397–403.
https://doi.org/10.5546/aap.2017.e397
Chateauvieux, S., Morceau, F., Dicato, M., & Diederich, M. (2010). Molecular and
therapeutic potential and toxicity of valproic acid. Journal of Biomedicine and
Biotechnology, 2010, 1–18. https://doi.org/10.1155/2010/479364
Comisión de Bioética y Bioseguridad. (2002). Código de bioética y bioseguridad.
Recuperado de Ministerio de Ciencias y Tecnologías website:
https://www.uis.edu.co/webUIS/es/investigacionExtension/comiteEtica/normativid
ad/documentos/otraNormatividad/16_BioeticaVenezuela2002.pdf
Novasinergia 2022, 5(1), 163-180 179
Costaguta, A., & Álvarez, F. (2014). El niño con hipertransaminasemia : ¿ cómo continuar ?
Arch Argent Pediatr, 112(4), 369–374. Recuperado de
https://www.sap.org.ar/docs/publicaciones/archivosarg/2014/v112n4a19.pdf
Cruz, E. M. (2015). Metabolismo de fármacos y lesión hepática. Revista Electrónica Dr. Zoilo
E. Marinello Vidaurreta, 40(4), 1–2. Recuperado de
https://www.mendeley.com/catalogue/f929b309-4924-3514-ad0b-
7f5a77bbd25b/?utm_source=desktop&utm_medium=1.19.8&utm_campaign=open_c
atalog&userDocumentId=%7Bfb55362f-ae46-4e5e-a10d-4c5ebb061f5f%7D
Docampo, P. C., Parodi, C., Domínguez, M., Rodríguez, E., Gallo, I., Nieto, L., & Marlon, A.
(2014). Intoxicación severa por ácido valproico. Acta Toxicol. Argent, 22(2), 90–94.
Recuperado de http://www.scielo.org.ar/scielo.php?pid=S1851-
37432014000200004&script=sci_abstract
Fajardo, A., Olmos, F., & Sarmiento, L. (2013). Ácido Valproico y riesgo de sangrado
perioperatorio. Reporte de caso y Revisión de Literatura. Revista Colombiana de
Anestesiología, 41(1), 61–64. Recuperado de
http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_abstract&pid=S0120-
33472013000100011&lng=es&nrm=iso
Fernández, C. (2015). Hepatotoxicidad por medicamentos. Revista Clínica-Hospital San Juan
de Dios, 5(8), 1–7. https://doi.org/10.15517/rc_ucr-hsjd.v6i2.24339
Gaw, A., Murphy, M. J., Srivastava, R., R, C., & O´Reilly, D. (2013). Bioquímica Clínica ((5a.
ed.)). Barcelona, España: Elsevier. Recuperado de
https://booksmedicos.org/bioquimica-clinica-texto-ilustrado-en-color-5a-edicion/
Gómez-Oliván, L. M., Martínez, L., Chamorro, G., & Téllez, A. M. (2005). Factores que
condicionan a las reacciones adversas del ácido valproico en un Hospital Pediátrico
en el Estadode Hidalgo, México. Revista Mexicana de Ciencias Farmaceuticas, 36(3), 5–
13.
Higuera-de la Tijera, M., Servín-Caamaño, A., & Alexanderson-Rosas, E. (2012). Toxicidad
hepática inducida por fármacos y herbolaria. Revista Médica Del Hospital General de
México, 75(4), 230–237.
Koenig, S., Gerstner, T., Keller, A., Teich, M., Longin, E., & Dempfle, C. E. (2008). High
incidence of vaproate-induced coagulation disorders in children receiving valproic
acid: A prospective study. Blood Coagulation and Fibrinolysis, 19(5), 375–382.
https://doi.org/10.1097/MBC.0b013e3282f3f9ec
Luna-Palencia, G. R., Correa-Basurto, J., & Vásquez-Moctezuma, I. (2019). El ácido valproico
como agente sensibilizador al tratamiento anticáncer. Gaceta Médica de México, 155,
417–422. Recuperado de https://www.medigraphic.com/cgi-
bin/new/resumen.cgi?IDARTICULO=88965
Manohar, C., Avitsian, R., Lozano, S., Gonzalez-Martinez, J., & Cata, J. P. (2011). The effect
of antiepileptic drugs on coagulation and bleeding in the perioperative period of
epilepsy surgery: The Cleveland Clinic experience. Journal of Clinical Neuroscience,
Novasinergia 2022, 5(1), 163-180 180
18(9), 1180–1184. https://doi.org/10.1016/j.jocn.2011.02.018
Martínez-Lazcano, M. T., Esplá-González, S., Herraiz-Robles, P., Hernández-Pérez, P.,
Chillerón-Cuenca, R., & Pol-Yanguas, E. (2015). Use of valproic acid in long stay units
of psychiatry. Farmacia Hospitalaria : Organo Oficial de Expresion Cientifica de La Sociedad
Espanola de Farmacia Hospitalaria, 39(2), 92–101.
https://doi.org/10.7399/fh.2015.39.2.8460
Mejías, G. A., & Ramelli, M. A. (2006). Interpretación clínica de laboratorio. ((7a.ed).). Bogotá:
Editorial Médica Panamericana. Recuperado de
http://islettighden.blogspot.com/2018/05/interpretacion-clinica-del-laboratorio.html
Tejada, F. (2010). Hepatotoxicidad por Fármacos. Revista Clínica de Medicina de Familia, 3(3),
177–191. Recuperado de
https://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1699-695X2010000300006
